Въведение
Забележителната история за откриването на артемизинина ( Фигура 1а ) и установяването на неговата антималарийна активност от китайски учени представлява едно от големите открития в медицината през втората половина на 20 век [1] . Чрез колективно усилие, наричано общо „Проект 523“, бе произведен китайският дихидроартемизинин (DHA; Фигура 1b ), артеметер ( Фигура 1 с) и артестенат ( Фигура 1d ) през 70-те години. Това са тези производни [с други, включително артемизона ( фигура 1 е), артеинер ( фигура 1 е) и артелинова киселина ( фигура 1ж), общоизвестни като „артемизинини“], които сега имат решаващ принос за борбата с маларията, една от най-унищожителните инфекции. Мащабът на проблема с маларията годишно засяга 500 милиона случая. Този очарователен клас лекарства, със структури, които са толкова различни от класическите хинолинови антималариали, са особено ценни, когато се използват в комбинация с други антималарии [2,3] .
Artemisinins също са били подложени на проучвания, насочени към проучване на други употреби на този клас лекарства. Artemisinins са активни срещу други паразитни видове in vitro , включително протозои, които са филогенетично несвързани с паразити на апикомплексан, такива като вида Plasmodium, които причиняват малария. Артезизини също действат срещу метазоански паразити като Schistosoma spp. Техните анти-болестни свойства включват мощна противоракова активност в in vitro проучвания и in vivoмодел на колоректален рак. Взети заедно с докладите за случаи, описващи ползите при различни ракови заболявания, наскоро е публикувано клинично проучване за краткосрочна употреба при рак на белите дробове, установените данни за безопасност при деца и възрастни с малария и ниските разходи, има убедителни причини да се проучи техният принос за лечение на тумори, които изискват терапии с адювантни и нео-адювантни средства. Този селективен преглед се фокусира върху бързо развиващите се области на науката и употребата на артемизинин и илюстрира защо артемизинините имат потенциала да се съревновават с ацетилсалициловата киселина в ширината на техните анти-болестни свойства.
Има сериозен дебат относно механизмите на антималариалното действие на артемизинините. Ендопероксидният мост ( фигура 1 ) е в основата на антипаразитната активност на артемизинините, въпреки че химичният характер на взаимодействието между артемизинините (особено ендопероксид) и паразитните мишени не е добре разбран. Ролята на желязото в антималариалните действия на артемизинините също се обсъжда [4], защото тези катиони могат да катализират in vitro реакциите на някои artemisinins, включително тяхното разпадане във водни разтвори.
Един въпрос поставя акцент върху по-нататъшните дискусии: има ли една важна цел за artemisinins в Plasmodium spp. или има ли няколко цели? Напълно синтетичните триоксолани, които съдържат ендопероксиден мост, но нямат други характеристики на артемизинините, са увеличили сложността на дебата относно механизмите на действие на артемизинините [5] . Много групи, включително и нашите, са прегледали последните събития [6-9], Изясняването на механизмите на действие на артемизинините е важно за разбирането как структурно свързани лекарства, като например напълно синтетичните триоксолани, могат да работят и основа за развитие на резистентност от паразити към този клас антималарийни средства. Ясно е, че структурното преценяване на предполагаемите цели трябва да допринесе за проектирането на производни, които не са осакатени от мутациите в целевите групи, както се вижда от подходите, използвани при разработването на нови инхибитори на дихидрофолатна редуктаза [10,11] .
Малариите причинени от гризачи също са полезни модели за разбиране на възможните механизми на резистентност към различни класове антималарии [12,13] . Генетичните анализи, разрешени от инфекцията с Plasmodium chabaudi при мишки, идентифицират локус, свързан с резистентност към артемизинин, който е стабилен след преминаването на комари [14,15], Връзките с резистентността към артемизинин са стеснени до дебитабилизиращия ензим (между другото), който може да функционира в ендоплазмения ретикулум на паразитите и да участва в стресовия отговор. Други групи са установили стабилни щамове резистентни към артемизинин, което потвърждава, че резистентността към артемизинин може да се развие чрез стандартни процедури за подбор, а не (за съжаление) е изключително рядко събитие и може да възникне и при повече от един механизъм [16-18] .
Молекулярни цели на артемизинините
Plasmodium falciparum се умножава в червените кръвни клетки, а храносмилането на хемоглобина по време на 48-часовия животоспасяващ цикъл е от съществено значение за оцеляването на паразитите ( каре 1 ). В продължение на много години са предложени артемисинини да действат върху процесите на храносмилане на паразитен хемоглобин в рамките на „хранителната вакуола“ ( каре 1 , фигура I b). Други проучвания показват, че артезизините могат също така да бъдат насочени към паразитен митохондрион или транслационно контролирания туморен протеин (TCTP) и PfATP6, паразитно-кодирана саркоплазмично-ендоплазмена ретикулумна калциева ATPase (SERCA). Тези хипотези са разгледани по-подробно тук.
Хаем пътека
Хемозоинът е паразитен пигмент, депониран в хранолна кутия ( кутия 1 ) след храносмилането на хемоглобина. Дълго се предлага като цел на артемизинините, въпреки че плазмодиалните етапи, които са най-чувствителни към активността на артемизинините, са твърде малки, за да проявят видим пигмент (прегледани в Реф. [19,20] ). Ендопероксидният мост на артемизинин се предлага да бъде активиран от желязо желязо, за да се генерират свободни радикали (на окси или С-центриран сорт) при in vitro експерименти и впоследствие да се алкилира хеми. Тъй като желязото е основният елемент, депониран в хемозоина, се препоръчва храносмилането на хемоглобин от паразити, за да ги направи податливи на убиване от локално активирани артемизинини.
Няколко проучвания за локализация обаче показват, че повечето артемисинин, взети в паразити, е извън техните вакуоли за храна [21,22] . Някои изследвания с флуоресцентни производни на артемизинин показват наличие на вакуоларна локализация на храната [23] , което може би представлява трафик на самия флуорофор. Този трафик на напълно синтетичен флуоресцентен антималариен триоксолан може също да обясни диференциални резултати от локализирането (един паразит със сигнал в цитозола, а другият в хранопровода за храна), наблюдаван за два паразита, които имат същия еритроцит [24] . Синтетичните триоксалани като ОЗ277 са по-крехки от полусинтетичните производни на артемизинин, когато се анализират във водни разтвори [4,25,26], и те също изглежда да се разграждат лесно в паразитирани еритроцити [27] . Тези свойства могат да повлияят на оценките на потентността.
Други доказателства за несъответствието на паразитния пигмент при действието на артемизинин идват от тяхната мощна активност срещу паразити, които не предизвикват пигмент апикомплексан (виж по-нататък). Съществуват също различия между някои in vitro анализи на хемо алкилирането с триоксолани и естествени и полусинтетични артезинини [25] . Наблюдаваната корелация между антималариалните ефекти на триоксоланите и тяхната склонност към алкилиране на хем [25] не се наблюдава при артемизинини, което означава, че тези класове антималарийни могат да имат различни начини на действие или че всъщност пътят на хем може да е без значение. Триоксолан ОЗ277 инхибира активността на PfATP6 калциевата АТФ-аза, когато се експресира в ооцити [24]при ниски (цМ) концентрации. Това може да се дължи на разлагане на съединението при условията на анализа или други аспекти на in vitro аналитичната система. Изследването на по-стабилните триоксолани може да разреши някои от тези проблеми. Съществува и корелация ( r 2 = 0.5, n = 38, p = 0.002) между паразитицидните активности на артесунат и ОЗ277, тествани срещу полеви изолати, без корелация между OZ277 и други класове антималарийни такива като хинолини [28], Тази корелация може да представлява обща (несвързана с целта) склонност на паразитите да бъдат податливи на ендопероксиди, но също така е в съответствие с хипотезата на споделената цел за механизми на действие, като PfATP6 е пример за такава цел.
Като вариант на хематологичната хипотеза, реакцията с богатия на хистидин протеин от паразити (HRPII; Box 1 ) може също да участва в антималарийната активност [29], тъй като HRPII спомага за усвояването на хемоглобин. Въпреки това, много малко HRPII се секретира в ранните стадии на кръвообращението ( Каре 1 ), които са най-податливи на артезинини [30,31] .
Разбирането на взаимодействията между хемоглобините и артезинините е усложнено от промени в статуса на желязо, свързани с хемоглобинопатиите. По-високите концентрации на свободно желязо в хемоглобин-Е-съдържащите и таласемичните еритроцити намаляват паразитицидните ефекти на артемизинините, когато се изследват in vitro [32] . Въпреки това, in vivo кинетичните изследвания, използващи биотестове на артестенат и неговия активен метаболит, DHA, показват приблизително десетократно по-високи плазмени концентрации при а-таласемични субекти, когато участъците под кривите време-концентрация са били оценени [33] и хемоглобин Е черта може да увеличи паразита клирънс от артезинини [34] . Въпреки тези разлики между in vitroактивността на артемизинини, свързани с хемоглобиновия статус на еритроцитите на гостоприемника, таласемията не е влиятелен ко-вариант в популационния фармакокинетичен анализ на ректалния артесунат, използван за лечение на инфекции с Plasmodium vivax или P. falciparum . В допълнение, антималариалните активности на артемизинин срещу паразити на P. falciparum, култивирани в присъствието на карбоксихемоглобин, са значително по-високи, отколкото в присъствието на окси-хемоглобин. Това увеличение на активността на артемизинин е неочаквано, ако Fe 2+ е важен при активирането на артемизинини, защото карбокси-хемоглобинът инхибира хемо-Fe2 +че хемоглобиновото желязо не играе роля при активирането на артемизинин за антималариална активност и че конкурентното разграждане на артемизинин с хемоглобин действително отслабва неговата антималарийна активност [35,36] .
PfATP6
Подкрепящите аргументи за PfATP6, ортологът P. falciparum SERCA, като цел за артемисинини, са били разгледани наскоро [9] . Доказателствата от трансфекция в паразити на ДНК, кодираща PfATP6, които имат променена чувствителност към някои artemisinins, ще осигурят подходящи генетични тестове за PfATP6 хипотезата (проучвания в процес), които са получили подкрепа от данни от полеви изолати. Едно интересно проучване от Френска Гвиана показва ясна връзка между мутации в PfATP6 и намалена чувствителност към артеметер, особено при позиция 769 (заместване на Ser769Asn) [37] . Паразити с Ser769Asn имали медиана IC 50стойност> 20 пъти по-висока за артеметер (показваща артеметерна резистентност) в сравнение с паразитите без тази мутация [9] .
Подробна методология за in vitro анализите, използвани в по-ранната публикация [37], е представена в последващ доклад [38] . Липсата на лабораторно адаптирана линия, носеща мутацията на Ser769Asn, е критикувана, въпреки че има добре познати „разходи за фитнес“ (т.е. способността на устойчивите паразити да се запазят при отсъствието на натиск върху лекарството) на някои мутации за резистентност към култивирани паразити , както е показано за мутации в P. falciparum мултирезистентен ген 1 ( pfmdr1 ) [38-40] . Лабораторно получените трансфектанти, носещи мутацията Ser769Asn, ще изяснят своята роля в резистентността към артемизинин, особено когато се комбинират с ex vivoанализи на податливостта към артемизинини с модела на Xenopusoocyte. Африканският изолат, носещ мутацията Ser769Asn, все още е чувствителен към DHA и данни за чувствителност към артеметер не са докладвани ( Таблица 1 ). Тези наблюдения показват, че различните производни на артемизинин пораждат различни инхибиторни профили, когато срещат PfATP6 със специфичен полиморфизъм от едно място [41] , както се обсъжда другаде [42] . Структурното моделиране на мутацията Ser769Asn се оказа трудно, тъй като регионът, съдържащ тази мутация, има относително ниска прилика с SERCA на бозайници (в сравнение с други функционално запазени области), чиято кристална структура е налице [43], Този регион не е свързан с мястото на свързване на тапсигаргин на SERCA на бозайници, което в PfATP6 също е хипотетично за приемане на артемизинини въз основа на мутационни изследвания след експресиране в ооцити [44] .
маса 1
област | Не-синонимно заместване на нуклеотиди | Заместване на аминокиселини | Артеметер IC50 медиана [гама] (пМ) | DHA IC 50медиана [диапазон] (пМ) | Артесунат IC50 медиана [гама] (пМ) | цитатите |
---|---|---|---|---|---|---|
Див тип | – | 5.6 [1.3-55.8] | 0.68 [0.1-31.8] | 0.25 [0.17-18.4] | [37,41,45] | |
5.46 [0.68-61.1] | ||||||
Тайланд | T266C | Ile89Thr | Неопределен | Неопределен | 3.38 [0.81-29.9] | [45] |
Африка | C727T | His243Tyr | Неопределен | 4.2; 6.4 | Неопределен | [41] |
G2306A | Ser769Asn | Неопределен | 0.83 | Неопределен | ||
Сенегал | G1291A | Glu431Lys | Неопределен | Неопределен | 20.8 | [37] |
G1291A и С1868А | Glu431Lys и Ala623Glu | Неопределен | Неопределен | 44.7 | ||
Френска Гвиана | G2306A | Ser769Asn | 58.8 [38.2-100] | Неопределен | Неопределен | [37] |
A1721C и G2306A | Gln574Pro и Ser769Asn | 116,8 | Неопределен | Неопределен |
Мутацията другаде в полевите изолати (позиция 243 в PfATP6) намалява чувствителността към DHA, въпреки че данните са достъпни само от два изолати [41] . Мониторингът на полиморфизмите в PfATP6 (и всъщност други последователности на транспортера) и свързването на резултатите с фенотипове чрез оценяване на чувствителността към артемисинини е вероятно да бъде от голямо значение за целта за откриване на ранни признаци на резистентност към артемизинин ( Таблица 1 ). Например, увеличеният брой копия на гена за резистентност към много лекарства pfmdr1 модулира чувствителността на паразитите към artemisinins in vitro , въпреки че клиничната значимост на това наблюдение не е установена [45] .
Други цели
Последните проучвания с хлебна мая показват, че митохондриална мембрана потенциал може да бъде прекъснато от артемизинин, когато се отглежда в nonfermentable условия (т.е. . Когато въглеродни източници, като например глицерол или етанол не се метаболизират чрез гликолиза) [46]. Въпреки това, уместността на тези наблюдения към антималарийната активност на артемизинините е неясна, защото други експерименти показват, че са необходими по-високи концентрации (тМ) артемизинини, за да предизвикат резистентни отговори към артемизинини в дрожди [47] . Освен това, новият клинично тестван артемизонов дериват artemisone няма ефект върху митохондриалния мембранен потенциал, нивата на реактивните кислородни видове или инхибирането на респираторната верига в невронните клетъчни линии [48] .
TCTP ортологът на P. falciparum е идентифициран преди няколко години като протеин алкилиран чрез радиомаркиран артемизинин. Няма нови доказателства, които да подкрепят идеята за TCTP като цел за artemisinins. Полевите изолати, които имат променлива чувствителност към артеметер, не са свързани с полиморфизмите на последователностите в TCTP [37] . Нито проучванията с животински модели на устойчиви на артезинин паразити не подкрепят включването на ТСТП като целева група [15] .
Свойства на артемизинините
Антималарийна активност на артемизинините – клинични приложения
Using artesunate to treat severe malaria in adults has been emphasized in recent publications [49]. Parenteral artesunate (including intramuscular artesunate [50]) is easier to administer and is associated with fewer adverse effects (e.g. hypoglycaemia) when compared with quinine [51], the only other drug used in severe malaria. Mortality in adults is also lower with artesunate than with quinine. Intrarectal treatment with artesunate of children or adults who cannot take medicines by mouth and suffer from symptoms of malaria away from healthcare facilities has also been studied in large scale (Phase IV) studies that will be reported soon. Both safety and efficacy have been established in smaller studies [52,53], Въпреки това, дете, лекувано с много високи ректални дози артесунат (88 mg kg -1 общо в сравнение с препоръчваните 10-20 mg kg -1 ), наскоро почина поради вероятна токсичност [54] .
Любопитно е, че пероралният артеметер и DHA се използват по-често в формулировки с фиксирана доза, отколкото в артестена. Artesunate може да има по-благоприятни свойства както по отношение на стабилността, така и по отношение на лекотата на съвместна формулировка в сравнение с DHA и по отношение на нежеланите ефекти при животинските модели в сравнение с артеметер [55] . По-новите полусинтетични производни на артемизинин като артемизона ( Фигура 1 д) запазват безопасността, но повишават ефикасността и трябва да се изучават за изпълнение срещу модели на резистентност към артемизинин [56] .
Активност срещу Toxoplasma gondii и други патогенни апикомплексан паразити
Изучаването на чувствителността на неплазмодиалните апикомплексани към артемизинините предоставя нови терапевтични възможности и осигурява нови механични прозрения. Ако организмите в короната на еукариотната група са податливи на артемисинини, тогава най-простото механистично интерпретиране е, че те функционират по подобен начин срещу тези филогенетично свързани организми. Например, Toxoplasma gondii е малко по-трагиращ паразит, отколкото Plasmodium spp., Особено за изследвания, използващи генетични манипулации или технологии за изображения. Ранната работа показа, че токсоплазмата е податлива на артезинини, въпреки че изисква концентрации в микромоларния диапазон да убиват паразити ( онлайн допълнителна таблица S1 ). Сега проучванията показват, че T. gondiiмогат да бъдат убити с наномоларни концентрации на артемизон в in vitro модели и че TgSERCA (ортологът PfATP6) е податлив на инхибиране от артемизинин, когато се експресира в дрожди [57] . Освен това, артезинините предизвикват нарушения на калциевия метаболизъм при паразити, които имат функционални последици върху машините за инвазия, и те могат да се различават, ако паразитите се култивират в клетките гостоприемници или като свободни живи организми [58] . Тези открития независимо подкрепят хипотезата, че паразитните SERCAs са цели за артезинини (както in vivo, така и след хетероложна експресия). Те също така показват, че остатъкът от глутаминова киселина, предсказан в трансмембранен сегмент 3 на TgSERCA, е допустим за податливостта към артемизинин [44], в съответствие с предложението, направено тук, че други ключови остатъци в TgSERCA могат да модулират чувствителността към артемизинин.
Видовете Babesia са инферитроцитни паразити, носещи кърлежи, които могат да инфектират хора в допълнение към различни домашни животни, в зависимост от вида на паразита. За разлика от плазмоидните инфекции, бабесията не генерира паразитофорен вакуол и не усвоява хемоглобин за хемозоин [59] . Въпреки това, някои видове също са податливи на убиване от артемизинин ( онлайн допълнителна таблица S1 ), като отново правят пътя на хемаглобин по-малко убедително за техните механизми на действие. Други свързани паразити имат променлива чувствителност към артезинини ( онлайн допълнителна таблица S1). Тези изследвания също установяват, че нито хемозоинът, нито хемоглобинът са от решаващо значение за антипаразитната активност на артемизинините. Ще бъде от интерес да се тества хипотезата за SERCA за механизма на действие на артемизинините в тези свързани патогенни паразити.
Дейност срещу други протозойни и метазоанови паразити
Artemisinins също са активни срещу филогенетично несвързани паразити, като едноклетъчните кинетопластиди и метазоанските хелминти ( онлайн допълнителна Таблица S2 , ефикасността срещу Schistosoma spp. Е разгледана другаде [60] ). Както алуминиеви (африкански), така и стеркорационни (американски) трипанозоми могат да бъдат убити с микромоларни концентрации на артемизинини, което показва, че артезинини могат да бъдат използвани като води, върху които да се оптимизират по-мощни производни [61] . Leishmania spp. също се убиват с микромоларни концентрации на артезинини ( онлайн допълнителна таблица S2 ). Тъй като тези инфекции обикновено се пренебрегват в портфейлите за разработване на лекарства, би било жалко, ако са обещаващиin vitro дейностите не се изследват по-задълбочено в съответните in vivo модели, вероятно използвани в комбинация с текущите терапии.
За метазоновите инфекции, по-специално за Schistosoma spp., Артеметер и артесунат са показали полезни дейности в изследвания на хора и модели на инфекция [60,62] . Първоначално идентифицирани в китайски проучвания [63] , тези наблюдения са обхванати и от африканските инфекции. Ограниченото портфолио от активни трематоцидни съединения засилва потенциала на артезизинин при лечението на Schistosoma mansoni и Schistosoma haematobium .
Антитуморни свойства на артемизинините
От края на 80-те години, противораковите свойства на артемизинините са изследвани in vitro ( онлайн допълнителна таблица S3 ). След по-подробни проучвания се установи, че артезинини като артесунат са активни срещу редица несвързани туморни клетъчни линии, от най-често срещаните видове като рак на дебелото черво, гърдата и белия дроб до левкемии и рак на панкреаса [64,65] . Проучванията също са идентифицирали потенциални общи механизми, като например нормализиране на възходящия път на Wnt / β-катенин при колоректален карцином [66] . Други пътища за противоракова активност включват инхибиране на засилена ангиогенеза свързана с тумори [67-77], Artemisinins инхибират пролиферацията, миграцията и образуването на епруветки на човешки ендотелни клетки от пъпна вена (HUVEC), инхибират свързването на повърхностните рецептори с HUVEC на съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF) и намаляват експресията на VEGF рецепторите Flt-1 и KDR / flk-1 върху HUVECs [ 74, 75, 77] . В раковите клетки artemisinins намаляват експресията на VEGF рецептора KDR / flk-1 в туморните и ендотелните клетки и бавния растеж на HO-8910 ксеноприсадки на човешки рак на яйчника в голи мишки [67-69,75,77] . HUVEC апоптозата от artesunate се свързва с downregulation на Bcl-2 (B-клетъчна левкемия / лимфом 2) и с повишаване на регулацията на BAX (Bcl-2-свързан X протеин) [78] .
mRNA експресията на 30 от 90 свързани с ангиогенезата гени корелира значително с клетъчния отговор на артемизинини [70] . В този микрочип панел, има много основни ангиогенни регулатори, кодирани от гени като VEGFC , фибробластен растежен фактор-2 ( FGF2 ), матрична металопротеиназа-9 ( ММР9 ), тромбоспондин-1 ( THBS1 ) и хипоксия-индуциращ фактор α ( HIF1A). Фактът, че чувствителността и устойчивостта на туморните клетки може да се предвиди от иРНК нивата на експресия на ангиогенеза, свързани с гени, показва, че artemisinins разкриват техните противотуморни ефекти, поне отчасти, чрез инхибиране на туморна ангиогенеза. Свръхекспресия на ензими, свързани с модулация на оксидативния стрес като glutamylcysteine синтетаза, глутатион S-трансферази и ендотелен рецептор на растежния фактор за намаляване на чувствителността на туморните клетки към artemisinins [79,80], Важно е, че свръхекспресия на гените, кодиращи транспортери, които медиират лекарствена резистентност (например множествена лекарствена резистентност ген 1, множествена лекарствена резистентност свързан протеин 1 и рак на гърдата се протеин за резистентност), дихидрофолат редуктаза и рибонуклеотид редуктазата, които също предоставят резистентност към определени антитуморни лекарства, не засягат чувствителност, което показва, че артемизинините функционират по различен начин спрямо класическите химиотерапевтични средства за рак. Тези in vitro изследвания също така показват, че при някои ракови линии, доставката на желязо, например чрез използването на холотрансферин, повишава противораковите свойства на артемизинините [65,81-87] .
Ако артемизинините останат извлечени в голяма категория съединения, които имат интересни in vitro свойства срещу ракови заболявания, но не са изследвани достатъчно, за да оправдаят по-обширни клинични проучвания? Вероятно не, поради много причини. Първо, artesunate е евтино, безопасно, лесно администрирано и орално бионалично съединение, което действа при цели, различни от тези на много настоящи химиотерапевтични средства за рак, и е малко вероятно да взаимодейства неблагоприятно със съществуващите противоракови интервенции (P. Folb, лична комуникация). Второ, изследването на животински модел, носещ клетъчна линия на човешки колоректален рак, потвърждава, че артестенатът има независима антитуморна активност и може да свие първичните тумори и да намали риска от развитие на чернодробни метастази [66], В допълнение, проведените при хора проучвания на отделни случаи [88,89] , в допълнение към наскоро публикувано проучване Фаза ІІ на рак на белия дроб [90] , подкрепят бързото прилагане на проучвания на артесунат като първична или допълнителна антитуморна интервенция, особено за рак на дебелото черво и за левкемия (както се подкрепя от резултатите в онлайн допълнителната таблица S3 ).
Други потенциално полезни свойства на артемизининови съединения
В in vitro проучвания, няколко групи съобщават, че артемизинините имат антивирусни свойства. Artemisinins намаляват скоростите на репликация на вирусите на хепатит В и С [91,92] , редица човешки херпесни вируси [93-95] , HIV-1 [96] , грипен вирус А [93,97] и говежди вирус на диария [ 98] в ниския микромоларен диапазон. Artesunate също е ефективен при намаляване на броя на копитите на CMV (човешки херпес вирус 5) при имуносупресирано 12-годишно дете [99] и е използван (100 mg дневно, перорално) в продължение на 30 дни без приписваща токсичност. Artemisinins също имат някои противогъбични свойства срещу Pneumocystis carinii in vitro [100,101], въпреки че артеметер не е лечебен при две in vivo проучвания при имуносупресирани плъхове [102, 103] . Съществуват и няколко други модела на заболяването, като тези за ревматоиден артрит [104-106] , нефритен синдром [107] , панкреатит [108] и лупусен нефрит [109 , 110] , при които артемизинините са показали обещаващи резултати. В случай на лупусен нефрит, артемисинин се използва в продължение на три години в проучване при хора, с положителни ефекти върху болестното състояние [111] .
Заключителни бележки
Artemisinins са твърдо установени в комбинирани терапии [2,3] за лечение на резистентна към наркотици малария. Те се превръщат в анти-шистозомни агенти. Истинският им потенциал сега се крие в по-широките приложения за борба с болестите, особено при справянето с трудното предизвикателство, предизвикано от напредналите ракови заболявания, при които скъпото лечение осигурява в най-добрия случай постепенно нарастване на резултата. Въпросите относно режимите на дозиране, безопасността на продължителната употреба и възможните взаимодействия (положителни или отрицателни) със съществуващи терапии и токсични свойства, които биха могли да бъдат свързани с лечението на тумори, трябва да бъдат отговорени чрез подходящи клинични проучвания като част от спешната необходимост от изследване на лекарствата като например artesunate за онкологични показания.
Благодарности
Благодарим на Qinxue Hu за помощ при превеждането на много статии в китайски и Elvira Derbyshire за графики. SK благодарение на P. Folb, P. Kremsner, D. Kumar, Ajit Lalvani, Sir David Weatherall, Herwig Jensen и Tim Planche за изключителни съвети. RKH признава подкрепата на правителството на Фонда за облаги за високи научни постижения на Комитета за безвъзмездни средства за висши учебни заведения в Хонг Конг, проект № AoE P / 10-01-2-II и Съвета за безвъзмездни средства за университетите, грантове № HKUST 6493 / 06M и 600507. HMS е Wellcome Trust кариерен партньор (Grant No. 077441), спонсориран от SK. SK се финансира от Комисията на Европейските общности ANTIMAL Grant: 018834.
Бележки под линия
Обобщени таблици за ефектите на артемизинините върху видовете апикомплексани, други паразити и ракови заболявания са предоставени като допълнителни данни, които могат да бъдат намерени на doi: 10.1016 / jti.sps.2008.07.004 .